Mākslīgā intelekta pamata toksikoloģijas modelis un sistēma, lai atbalstītu otrās sugas neizmantošanu zāļu drošuma pētījumos

Paredzams, ka darbība šajā jomā nodrošinās šādu ietekmi:

• Ātrāka un pamatotāka lēmumu pieņemšana, izmantojot ar AI vadītu NAM (AI Foundation Toxicology Model), un paaugstināta efektivitāte, pateicoties ātrai milzīga datu apjoma apstrādei [1].
• Paaugstināta konsekvence un standartizācija uz NAM balstītā pieejā, konkrēti AI modelī, ko nozare izmanto drošu un efektīvu inovatīvu veselības tehnoloģiju efektīvā izstrādē, testēšanā un ražošanā, uzlabojot rūpniecisko konkurētspēju.
• Regulatīvā pieņemšana NAM nodrošinātam otrās sugas atbrīvojuma modelim (AI Foundation Toxicology Model) un pierādījumu svara sistēmai saskaņā ar ieteikumiem un konsekventāku globālo lēmumu pieņemšanu par atbrīvojumu no otrās sugas testēšanas.
• Dzīvnieku izmantošanas samazināšana, paātrināti termiņi un zemākas izmaksas, uzlabojot Eiropas veselības nozares konkurētspēju, izmantojot ekonomiskus un ētiskus ieguvumus.
• Uzlabota sabiedrības veselība, jo pacienti gūs labumu no drošām un efektīvām zālēm, kas izstrādātas ātrāk, izmantojot validētas NAM.

Paredzams, ka darbība sniegs ieguldījumu ES direktīvā (2010/63/EU) [2] par zinātniskiem mērķiem izmantojamo dzīvnieku aizsardzību un 3Rs principu ieviešanu, lai aizstātu, samazinātu un pilnveidotu dzīvnieku izmantošanu. Paredzams, ka darbība arī ņems vērā un sniegs ieguldījumu ES programmās, iniciatīvās un politikās par jaunām pieejas metodēm (NAM), piemēram, nākotnes European Research Area (ERA) darbībā par NAM paātrināšanu, lai veicinātu biomedicīnas pētniecību un zāļu un medicīnisko ierīču testēšanu.

_{^[1] Transforming animal study toxicology reports into structured, harmonized data using large language models}

_{^[2] European Directive on the protection of animals used for scientific purposes}

Darbībai šajā jomā ir jāsniedz ieguldījums visos šajos rezultātos:

1. Validēts Artificial Intelligence (AI) Foundation Toxicology Model*, kas sniedz pārskatāmas varbūtības prognozes nozares un regulatoru ieinteresētajām personām, lai noteiktu, kad otrā suga hroniskos (>90 dienas) un subhroniskos (90 dienas) mazo molekulu zāļu atkārtotas devas pētījumos, visticamāk, nesniegs papildu ar drošību saistītu informāciju, tostarp nepamanītas toksicitātes riskus, ar orgāniem saistītus atklājumus un atšķirības No Observed Adverse Effect Level (NOAEL). Mērķis būtu ļaut atteikties no nepieciešamības pēc divu sugu hroniskās testēšanas mazām molekulām un citām modalitātēm, piemēram, oligonukleotīdiem.
2. Standartizēta, pārskatāma pierādījumu svara sistēma nozares, regulatoru un akadēmiskajām ieinteresētajām personām, kas nodrošina reproducējamu pierādījumu kvalitātes, konsekvences, atbilstības un nenoteiktības novērtējumu visos regulatīvajos iesniegumos, atbalstot plašāku AI Foundation Toxicology Model un uz New Approach Methodology (NAM) balstītu toksikoloģijas stratēģiju ieviešanu kopumā.
3. Funkcionāli rīki, veidnes un apmācības materiāli, kas atbalsta pamata modeļa un pierādījumu svara sistēmas ieviešanu reālajā pasaulē, ilgtspēju un attīstību, tostarp norādījumus par izskaidrojamību, izcelsmi, pārvaldību, ētisku izmantošanu un saskaņošanu ar AI prasībām, kas pielāgoti nozares, regulatoru un akadēmisko ieinteresēto personu vajadzībām.
4. Paaugstināta nozares un regulatoru ieinteresēto personu uzticēšanās otrās sugas atbrīvojuma pieteikumiem, jo īpaši mazo molekulu zālēm, ko atbalsta empīriski, kalibrēti pierādījumi un sistēma, kas nodrošina paredzamu izvērtēšanu, konsekventāku globālo lēmumu pieņemšanu par atbrīvojumiem un savlaicīgu zāļu izstrādes virzību, neapdraudot pacientu drošību. Šī uzticēšanās būtu jāiegūst, izmantojot modeļa un sistēmas pielietojumu regulatoru validācijai un pieņemšanai, ar ilgtermiņa mērķi, kas pārsniedz darbības tvērumu, pārskatīt regulatīvās vadlīnijas ICH M3(R2) [1] , ņemot vērā nākotnes projekta rezultātus. Šai tēmai būtu jānodrošina iespēja paplašināt šo uzticēšanos, lai atteiktos no hroniskās testēšanas vienā sugā ārpus mazo molekulu zālēm un citiem pētījumu veidiem.

* _{An AI Foundation Toxicology Model ir liela mēroga, iepriekš apmācīta mašīnmācīšanās sistēma, kas apgūst vispārināmus toksikoloģiskās bioloģijas un ķīmijas attēlojumus no dažādām, multimodālām datu kopām, nodrošinot plašu pielietojamību drošības novērtēšanas uzdevumos ar minimālu uzdevumam specifisku apmācību.}

_{^[1] ICH M3(R2). Nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals. In: International Conference on Harmonisation (ICH). Topic M3(R2); 2009.}

Regulējošās vadlīnijas, piemēram, ICH M3(R2) par jaunu mazu molekulu zāļu nekliinisko drošības novērtējumu, vēsturiski ir pieprasījušas toksicitātes pētījumus divām sugām, parasti vienai grauzēju un vienai negrauzēju sugai, lai maksimāli palielinātu iespējamību atklāt nelabvēlīgu ietekmi, uzlabotu tulkojamību uz cilvēkiem un vadītu pacientu devu noteikšanu un uzraudzību. Šī divu sugu pieeja arvien vairāk tiek apšaubīta ētisku apsvērumu, ilgu un dārgu pētījumu ilguma, ierobežotas reproducējamības un neskaidrības par atbilstību cilvēkiem dēļ [1], [2]. Paralēli zinātniskais progress mehāniskajā toksikoloģijā, progresīvās in vitro sistēmās (piemēram, organoīdi un mikrofizioloģiskās sistēmas), multi-omikas tehnoloģijās un uz AI balstīta modelēšana ļauj NAMs palīdzēt samazināt paļaušanos uz dzīvnieku modeļiem, neapdraudot pacientu drošību. Šīs tēmas kontekstā AI Foundation Toxicology Model tiks uzskatīts par NAM, kas veicina NAMs nodrošinātus otrās sugas atbrīvojumus.

Turklāt politiskā vide globālajās jurisdikcijās strauji attīstās. Eiropas Komisija gatavo ceļvedi dzīvnieku testēšanas pakāpeniskai izbeigšanai ķīmisko vielu drošības novērtēšanā, ko paredzēts īstenot 2026. gadā [3]; Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) ir palielinājusi savu uzmanību uz jaunajām NAMs, izmantojot horizonta skenēšanu un īpašas darba grupas [4]; Apvienotās Karalistes valdība ir publicējusi stratēģiju "Replacing Animals in Science" [5] un Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir publicējusi īpašu ceļvedi dzīvnieku testēšanas samazināšanai preklīniskās drošības pētījumos [6]. Kopumā šīs iniciatīvas izceļ nepieciešamību pēc pamatotiem pierādījumiem, datu integrācijas, validētām metodēm un koordinētas ieinteresēto personu rīcības, lai atbalstītu ticamas alternatīvas dzīvnieku testēšanai.

Pierādījumu svēruma pieeja var novērst nevajadzīgus dzīvnieku testus, integrējot un novērtējot dažādas datu kopas, kā arī nosakot, vai pieejamie pierādījumi ir pietiekami vai arī ir nepieciešami papildu nekliiniskie testi, lai risinātu iespējamās drošības problēmas. Šo pierādījumu vērtība ir atkarīga no to kvalitātes, konsekvences, atbilstības cilvēkiem, kā arī novēroto efektu rakstura un smaguma. Pašlaik standartizētu, uz datiem balstītu metožu trūkums nozīmē, ka lēmumi var atšķirties starp recenzentiem un jurisdikcijām, radot neskaidrību, kas attur no izmaiņu veikšanas pašreizējā procesā. Strukturētāka, reproducējamāka, validētāka un uz pierādījumiem balstīta pieeja atbalstītu konsekventu, pārredzamu un labi pamatotu lēmumu pieņemšanu par to, vai otrās sugas pētījumus varētu atcelt.

Šīs tēmas mērķis ir risināt un standartizēt atbrīvojuma procesu no otrās sugas hroniskiem un subhroniskiem mazu molekulu vispārējās toksikoloģijas pētījumiem, izstrādājot pārredzamu, uz AI balstītu Foundation Toxicology Model. Modelim jābūt pamatotam ar daudzveidīgām, standartizētām, augstas kvalitātes in vivo datu kopām, kas aptver visus zāļu veidus, un atbalstītam ar stabilu pierādījumu svēruma sistēmu. Vispiemērotākā viena suga jāizvēlas agrīni zāļu izstrādes programmā, pamatojoties uz mērķa afinitāti un funkcijām, metabolītu profilēšanu utt. AI Foundation Toxicology Model galvenais lietošanas konteksts ir prognozēt, vai testēšana ar otro sugu sniegs papildu drošībai nozīmīgu informāciju. Ja toksicitātes prognozes grauzēju un negrauzēju sugām ir vienādas, prioritāte jāpiešķir negrauzēju hroniskās toksicitātes testēšanas samazināšanai.

Lai gan šīs tēmas lietošanas kontekstam jābūt vērstam uz otrās sugas testēšanas atcelšanu hroniskiem un subhroniskiem mazu molekulu pētījumiem, projekta darbībām, ilgtspējas plānam, kā arī modeļa pastāvīgai attīstībai un evolūcijai būtu jānodrošina iespēja novērtēt atbilstošu vienas sugas izvēli un jāaptver lietošanas konteksta paplašināšana, lai ļautu atcelt vienas sugas hronisko testēšanu mazām molekulām un citiem veidiem, piemēram, oligonukleotīdiem. Tāpēc attiecīgajiem datu avotiem un to nodrošināšanai būtu jāveicina šis plašākais un ilgtermiņa mērķis. Atbilstošas vienas dzīvnieku sugas izvēle preklīniskās drošības novērtējumiem biotehnoloģiski iegūtiem farmaceitiskiem līdzekļiem saskaņā ar ICH S6 [7] būtu jāapsver šī projekta ietvaros, ja attiecīgo datu nodrošinājums ir pietiekams, lai nodrošinātu šo funkcionalitāti.

Šai tēmai būtu jābalstās, cita starpā, uz iepriekšējo IMI/IHI projektu rezultātiem, atziņām, datu apmaiņas struktūrām un metodoloģijām, kas uzlabo preklīnisko drošības novērtējumu paredzamību, īstenojamību un uzticamību — piemēram, BigPicture, eTRANSAFE , eTOX , imSAVAR , un VICT3R —, kā arī uz citām attiecīgām Eiropas, starptautiskām un nacionālām iniciatīvām, piemēram, "Animal free safety assessment of chemicals: Project cluster for implementation of novel strategies" (ASPIS) un NC3Rs vadītiem centieniem, piemēram, Virtual Second Species [8] iniciatīvu un Two Species projektu [9]. Sākotnējā analīze no NC3Rs Two Species projekta prognozē, ka būtu iespējams izvairīties no pētījumu veikšanas ar negrauzējiem (piemēram, suņiem vai primātiem, kas nav cilvēki) vairāk nekā 60% mazu molekulu zāļu, kas katru gadu nonāk II fāzē visā pasaulē [10].

Veicinot sadarbību starp farmācijas uzņēmumiem, regulējošām aģentūrām, akadēmiskajām institūcijām, SME un pacientu interešu aizstāvības grupām, šīs tēmas ietvaros radītajai darbībai būtu jācenšas uzlabot pacientu drošību, samazināt paļaušanos uz dzīvnieku testēšanu, racionalizēt zāļu izstrādes termiņus, samazināt saistītās izmaksas un veicināt farmācijas nozares globālo konkurētspēju Eiropas Savienībā.

Lai izpildītu šo mērķi, priekšlikumam būtu jā:

1. Konsolidēt un novērtēt datu avotus

• Identificēt, kurēt un novērtēt datu kvalitāti un piemērotību no vairākiem farmācijas uzņēmumiem un citām organizācijām konsorcija ietvaros, prioritāri koncentrējoties uz vispārējās toksikoloģijas pētījumiem (14 dienu, 28 dienu, 90 dienu un hroniskas toksicitātes pētījumi) strukturētu toksicitātes datu veidā CDISC SEND [11] formātā, kā arī nestrukturētos pētījumu ziņojumos. Jāapsver arī sekundārie fokusi papildu datiem, tostarp in vivo toksicitātes pētījumu dati, ķīmija (piemēram, informācija par struktūru, kur tas ir atļauts), farmakokinētikas un iedarbības dati, mehāniskās in vitro sistēmas, in silico modeļi, multi-omikas datu kopas, licencēts saturs, iepriekšējo konsorciju rezultāti un publiskās regulējošās datubāzes.
• Izstrādāt jaunu datubāzi datu mitināšanai un analīzei, aptverot principus, lai atbalstītu kopīgu vai federētu datu modeli, kas nodrošina sensitīvu datu saglabāšanu un daudzavotu analīzi, kas var ļaut NAMs nodrošinātus otrās sugas atbrīvojumus. Turklāt sensitīviem datiem jāiziet dažādi anonimizācijas līmeņi, sākot no pilnīgas anonimizācijas līdz strukturāliem brīdinājumiem kā aizstājējam pilnai struktūrai un strukturālajiem iegulumiem ar trokšņa ieviešanu, cita starpā.
• Pieteikuma iesniedzējiem ir jāapsver projekta rezultātu iespējamā regulējošā ietekme un jāizstrādā regulējošā stratēģija un mijiedarbības plāns nepieciešamo pierādījumu ģenerēšanai, lai atbalstītu regulējošo lēmumu pieņemšanu, kas saistīta ar izmantotajiem datu avotiem, kā arī savlaicīgi jāiesaistās ar regulatoriem to ieguldījuma saņemšanai (piemēram, nacionālās kompetentās iestādes, EMA utt.). Mērķis ir līdz projekta beigām iegūt AI Foundation Toxicology Model apstiprinājumu no regulējošajām iestādēm (piemēram, EMA, FDA, tostarp potenciālā Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs (ISTAND) [12] iesniegšana), lai nodrošinātu otrās sugas atbrīvojumus hroniskai un subhroniskai mazu molekulu testēšanai. Ilgtermiņa mērķis, kas pārsniedz darbības jomu, pārskatīt regulējošās vadlīnijas ICH M3(R2) saskaņā ar šī projekta rezultātiem, arī būtu jāņem vērā, izstrādājot regulējošo stratēģiju. Iespēja paplašināt AI Foundation Toxicology Model darbības jomu, lai aptvertu vienas sugas hroniskās testēšanas atcelšanu ārpus mazām molekulām (piemēram, oligonukleotīdiem), būtu jāiekļauj ilgtermiņa un ilgtspējas plānošanā.

2. Izvēlēties un optimizēt AI metodes

• Veikt sistemātisku esošo AI un AI atbalstīto pamata modelēšanas pieeju pārskatu.
• Izvēlēties un optimizēt AI metodes, kas spēj veikt varbūtiskas prognozes, novērtējot varbūtību, ka ilgtermiņa pētījumos un/vai ar otro sugu tiks identificēta jauna drošībai nozīmīga informācija, tostarp garām palaistas toksicitātes riski, orgāniem specifiski atklājumi un NOAEL atšķirības. AI metožu izvēlē un optimizācijā būtu jāapsver arī iespēja izvēlēties atbilstošu vienu sugu bioloģiskajām zālēm.
• Nodrošināt pārredzamību, interpretējamību, izsekojamību un datu izcelsmi, lai atbilstu regulējošajām cerībām.

Pieteikuma iesniedzējiem jānodrošina, ka, lai atbalstītu regulējošo pieņemšanu un AI Foundation Toxicology Model zinātnisko stabilitāti, tas tiek veidots, izmantojot strukturētu un pārredzamu AI metodoloģiju, kas ietver:

• Datu harmonizāciju un reprezentācijas mācīšanos

1. Pazīmju izvilkšanas konveijerus, kas piemēroti katram datu veidam (nestrukturēti pētījumu ziņojumi, molekulārās struktūras, omikas datu kopas, mehāniskie testi).
2. Multimodālu reprezentācijas mācīšanos (piemēram, kontrastīvo mācīšanos), lai izveidotu vienotas latentās telpas starp bioloģiskajām, toksikoloģiskajām un metadatu pazīmēm.
3. Federēto mācīšanos un privātuma saglabāšanas metodes, lai nodrošinātu drošu, vairāku organizāciju datu ieguldījumu, neatklājot īpašumtiesību informāciju.

• Prognozējošās modelēšanas pieejas

1. Varbūtiskus uzraudzītus modeļus (piemēram, Beijesa neironu tīklus, Gausa procesus, kalibrētus ansambļus), lai novērtētu garām palaistu toksikoloģisko atklājumu varbūtību, izmantojot vienas sugas pieeju.
2. Mehāniski informētus moduļus, kas integrēti, izmantojot zināšanu grafu neironu tīklus, cēloņsakarību secināšanas sistēmas un vairāku uzdevumu prognozētājus tādiem galapunktiem kā zāļu izraisīti aknu bojājumi, kardiotoksicitāte un genotoksicitāte.
3. Nenoteiktības kvantificēšanas metodes, lai nodrošinātu pārredzamus ticamības intervālus, kas piemēroti uz risku balstītai lēmumu pieņemšanai.
4. Scenāriju simulācijas dzinējus (Montekarlo, ģeneratīvie modeļi, cēloņsakarību modeļi), lai pārbaudītu pretfaktus, kas attiecas uz otrās sugas vērtību.

• Pārredzamību un izskaidrojamību- Izskaidrojamu AI metožu izmantošana, lai identificētu modeļa prognožu galvenos virzītājspēkus.- Visaptverošu izcelsmes izsekošanu, lai nodrošinātu, ka katrs modeļa rezultāts ir izsekojams.- Cilvēkam interpretējamus lēmumu slāņus, lai atbalstītu pierādījumu svēruma stāstījumus.
• Ilgtermiņa evolūciju

1. Spēju nepārtrauktai mācīšanai, vienas sugas hroniskās testēšanas atbrīvojumiem ārpus mazām molekulām un modulāriem atjauninājumiem, parādoties jauniem datu veidiem un metodēm.

Paralēli jāizvērtē citas pieejas gadījumā, ja pamata modelis nesniedz risinājumu. Tas varētu ietvert lēmumu koku pieejas, Beijesa statistiskās metodes un/vai klasiskākas mašīnmācīšanās (ML) pieejas.

3. Izstrādāt un validēt AI Foundation Toxicology Model

• Projektēt, apmācīt un validēt AI Foundation Toxicology Model, kas rada varbūtiskas prognozes vairākās dimensijās: 1) pētījuma ilgums (subakūts, 14–28 dienas; subhronisks; un hronisks), 2) suga (grauzēji un negrauzēji), un 3) rezultāta veids, tostarp varbūtība identificēt jaunu mērķorgānu, būtiski atšķirīgu toksicitātes profilu un/vai būtiski atšķirīgu NOAEL. Piemēram, modelim būtu jāprognozē varbūtība (0-100), ka 9 mēnešu negrauzēju pētījuma veikšana identificētu atšķirīgu toksicitātes profilu, tostarp būtiski palielinātu patoloģijas atklājumu smagumu salīdzinājumā ar toksicitātes profilu, kas identificēts agrākos, īsāka termiņa pētījumos vai prognozēts kā identificējams grauzēju 6 mēnešu pētījumā, kas vēl jāveic. Šie konkrētie rezultāti jādefinē atkarībā no sniegtajiem datiem un AI metodēm, kas tiks izveidotas projekta agrīnajos posmos.
• Nozares, akadēmiskajām un SME ieinteresētajām personām ar konsekventu regulatoru iesaisti un ieguldījumu jādefinē reprezentatīvi lietošanas gadījumi un veiktspējas rādītāji, tostarp precizitāte, stabilitāte, izskaidrojamība, paplašināmība un uzticamība, lai validētu modeli. Formāla salīdzinošā novērtēšana un stingra testēšana ir būtiska, lai nodrošinātu rezultātu konsekvenci un veidotu uzticību modeļa ieteikumiem.

4. Izveidot standartizētu pierādījumu svēruma sistēmu

• Izveidot pārredzamu, reproducējamu, pierādījumu svēruma lēmumu atbalsta sistēmu, kas integrē dažādus datu veidus un modeļa rezultātus standartizētos pamatojuma soļos, tostarp tiešos modeļa rezultātus (piemēram, varbūtību un nozīmīgumu jauniem atklājumiem ilgtermiņa otrās sugas pētījumā) un modeļa kontekstu (piemēram, stāstījuma pamatojumu, kas atbalsta varbūtisko rezultātu) no AI Foundation Toxicology Model, kā arī ortogonālu iekšējo programmu un ārējo literatūras atbalstu. In vitro NAMs, mērķa zināšanas un literatūras ieguve palīdzētu papildināt un palielināt uzticību AI Foundation Toxicology Model rezultātiem un ieteikumiem.
• Definēt, kā nenoteiktība, pierādījumu kvalitāte, konsekvence, smagums un atbilstība cilvēkiem, tostarp iespējamā ietekme uz klīnisko programmu vai risks tai, būtu jānovērtē saderīgi ar regulējošo pamatojumu, lai atbalstītu otrās sugas atbrīvojuma iesniegumus.
• Testēt AI Foundation Toxicology Model, izmantojot lietošanas gadījumus, kopā ar pierādījumu svēruma sistēmu ar attiecīgām daudzveidīgām ieinteresēto personu grupām, tostarp farmācijas un biotehnoloģiju uzņēmumiem, regulatoriem un akadēmiķiem/SME, kas strādā zāļu drošības pētījumu un regulēšanas saskarsmē, lai nodrošinātu konsekvenci starp recenzentiem un jurisdikcijām.

5. Gatavoties regulējošai pārņemšanai un ilgtermiņa ilgtspējai

• Izstrādāt ieteikumus un praktiskus rīkus reālai ieviešanai, tostarp regulējošo stratēģiju un vadlīniju pārskatīšanu pēc vajadzības, saskaņošanu ar ētiskiem un tiesiskiem principiem, kā arī pārvaldības struktūru pastāvīgai modeļa evolūcijai un ekosistēmas pieņemšanai. Piemēram, uzticams AI, cilvēka uzraudzība un verifikācijas sekos regulējošajām sistēmām, piemēram, Assessment List for Trustworthy Artificial Intelligence (ALTAI) [13] .
• Izstrādāt ilgtspējas un evolūcijas plānu ilgtermiņa mitināšanai, uzturēšanai, nepārtrauktai datu harmonizācijai un AI Foundation Toxicology model un pierādījumu svēruma sistēmas uzlabošanai, nodrošinot plašu un ilgtspējīgu ekosistēmas pieņemšanu.  

_{^[1] Prior et al. (2020). Opportunities for use of one species for longer-term toxicology testing during drug development: a cross industry evaluation. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 29;113:104624}

_{^[2] Prior et al., (2024). Exploring Greater Flexibility for Chronic Toxicity Study Designs to Support Human Safety Assessment While Balancing 3Rs Considerations International Journal of Toxicology. 43(5):456-463.}

_{^[3] Eiropas Komisija – Ceļvedis dzīvnieku testēšanas pakāpeniskai izbeigšanai}

_{^[4] EMA – Jaunu pieeju metodoloģiju horizonta skenēšanas ziņojums}

_{^[5] Apvienotās Karalistes valdība – Stratēģija dzīvnieku aizstāšanai zinātnē}

_{^[6] FDA – Ceļvedis dzīvnieku testēšanas samazināšanai preklīniskās drošības pētījumos}

_{^[7] Biotehnoloģiski iegūtu farmaceitisko līdzekļu preklīniskās drošības novērtējums}

_{^[8] NC3Rs Virtual Second Species - Progresīvu skaitļošanas un matemātiskās modelēšanas pieeju pielietošana virtuālo suņu audu un orgānu komplekta izstrādei, lai modelētu toksikoloģiskos galapunktus jaunām ķīmiskām vienībām}

_{^[9] Divu sugu izmantošanas pārskats regulējošajos toksikoloģijas pētījumos | NC3Rs}

_{^[10] Passini et al (2025). OS02-10 Divu sugu izmantošanas analīze regulējošajos toksikoloģijas pētījumos molekulām, kas atbilst ICH M3(R2) Toxicology Letters (EUROTOX 2025)}

_{^[11] SEND nosaka veidu, kā vākt un prezentēt nekliiniskos datus konsekventā formātā, kas ir prasība datu iesniegšanai regulatoriem}

_{^[12] Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs (ISTAND) programma, FDA}

_{^[13] Assessment List for Trustworthy Artificial Intelligence (ALTAI)}